Le 23 octobre 2077, les premières bombes atomiques tombent sur Boston, obligeant le héros et sa famille à s'abriter dans l'Abri 111. 200 ans plus tard, le héros ressort seul survivant de l'Abri, et doit maintenant explorer les terres dévastées de Boston. Il y découvre un environnement dévasté par les bombes, des communautés qui se sont reconstruites, et des créatures nouvellement formées suite aux retombées radioactives.